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一：制藥用水分類(lèi)及水質(zhì)標

1、制藥用水(工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水) 分類(lèi)：
1）飲用水（Potable-Water）：通常為自來(lái)水公司供應的自來(lái)水 或深井水，又稱(chēng)原水，其質(zhì)量必須符合國家標準GB5749-85《生活飲用水衛生標準》。按2000中國藥典規定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗用水。
2）純化水（Purified Water）：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制 。
采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱(chēng)去離子水。
采用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱(chēng)蒸餾水。
3）注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設計的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經(jīng)膜過(guò)濾制備而得的水。
注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。
4）滅菌注射用水（Sterile Water for Injection）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。
滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
2、制藥用水的水質(zhì)標準
1）飲用水：應符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛生標準》（GB5749-85）
2）純化水：應符合《2010中國藥典》所收載的純化水標準。
在制水工藝中通常采用在線(xiàn)檢測純化水的電阻率值的大小，來(lái)反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應≥0.5MΩ.CM/25℃,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應≥1MΩ.CM/25℃。
3）注射用水：應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準 。
 
二：GMP對制藥用水制備裝置的要求

1、結構設計應簡(jiǎn)單、可靠、拆裝簡(jiǎn)便。
2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執行機構的設計盡量采用的標準化、通用化、系統化零部件。
3、設備內外壁表面，要求光滑平整、無(wú)死角，容易清洗、滅菌。零件表面應做鍍鉻等表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。設備外面避免用油漆，以防剝落。
4、制備純化水設備應采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。
5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（例如316L不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。
6、純化水儲存周期不宜大于24小時(shí)，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無(wú)毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內壁應光滑，接管和焊縫不應有死角和沙眼。應采用不會(huì )形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。
7、制藥用水的輸送
1）純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送的純化水和注射用水的場(chǎng)合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。
2）純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設計應簡(jiǎn)潔，應避免盲管和死角。管路應采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無(wú)毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門(mén)宜采用無(wú)死角的衛生級閥門(mén)，輸送純化水應標明流向。
3）輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。
8、 壓力容器的設計，須由有許可證的單位及合格人員承擔，須按中華人民共和國國家標準《鋼制壓力容器》（GB150-80）及“壓力容器安全技術(shù)監察規程”的有關(guān)規定辦理。
 
三：典型的純化水制備系統

反滲透法：反滲透法制備純水技術(shù)是60年代發(fā)展起來(lái)的新技術(shù)。由于它操作工藝簡(jiǎn)單，除鹽和除熱源效率高，又比較經(jīng)濟�！睹绹�藥典》從19版開(kāi)始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。
機制：反滲透是滲透的逆過(guò)程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過(guò)適當的半透膜從而阻留某一溶質(zhì)組分的過(guò)程。
工藝流程
反滲透法制備注射用水的工藝流程為：原水→預處理→一級高壓泵→第一級反滲透裝置→離子交換樹(shù)脂→二級高壓泵→第二級反滲透裝置→純水
設備選材安裝（ 藥品GMP實(shí)施與認證 P168）（對于藥廠(chǎng)來(lái)說(shuō)）
第31條設備的設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養并能防止差錯和減少污染。
第32條與藥品直接接觸的設備表面應光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。
第33條與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱(chēng)、流向。
第34條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。
第35條用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。
第36條生產(chǎn)設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設備如有可能應搬出生產(chǎn)區，未搬出前應有明顯標志。
第37條生產(chǎn)、檢驗設備均應有使用、維修、保養記錄，并由專(zhuān)人管理。
 
設備清洗
設備的清洗規程應遵循以下原則：
1、有明確的洗滌方法和洗滌周期。
2、明確關(guān)鍵設備的清洗驗證方法。
3、清洗過(guò)程及清洗后檢查的有關(guān)數據要有記錄并保存。
4、無(wú)菌設備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標明滅菌日期，必要時(shí)要進(jìn)行微生物學(xué)的驗證。經(jīng)滅菌的設備應在三天內使用。
5、某些可移動(dòng)的設備可移到清洗區進(jìn)行清洗、消毒和滅菌。
6、同一設備連續加工同一無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，每批之間要清洗滅菌；同一設備加工同一非滅菌產(chǎn)品時(shí)，至少每周或每生產(chǎn)三批后進(jìn)行全面的清洗。

設備的安裝
設備的安裝應遵循以下原則：
1、聯(lián)動(dòng)線(xiàn)和雙扉式滅菌器等較新式設備的安裝可能要穿越兩個(gè)潔凈級別不同的區域時(shí)，應在安裝固定的同時(shí)，采用適當的密封方式，保證潔凈級別高的區域不受影響。
2、不同潔凈等級房間之間，如采用傳送帶傳遞物料時(shí)，為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，而應在隔墻兩邊分段傳送。對送至無(wú)菌區的傳送裝置則必須分段傳送。
3、設計或選用輕便、靈巧的傳送工具，如傳送帶、小車(chē)、流槽、軟接管、密閉料斗等，以輔助設備之間的連接。
4、對傳動(dòng)機械的安裝應增加防震、消音裝置，改善操作環(huán)境，動(dòng)態(tài)測試時(shí)，潔凈室內噪聲不得超過(guò)70dB。
5、生產(chǎn)、加工、包裝青霉素等強致敏性藥物、某些甾體藥物、高活性、有毒害藥物的生產(chǎn)設備必須分開(kāi)專(zhuān)用。

設備的維修與保養
必須制訂一整套設備清潔與維修的書(shū)面規程，其內容包括：
1 清潔與維修設備的負責人、實(shí)施人。
2 清潔與保養的時(shí)間安排表。
3 清潔、保養與維修作業(yè)的方法、所需設備、材料，包括保證維修效果所進(jìn)行的設備拆卸與組裝過(guò)程記錄。
4 除去前批工作標志。
5 防止已清潔設備被污染的方法。
6 檢查設備清潔程度后使用的制度。
設備的管理制度
中華人民共和國藥典2000年版對制藥用水的要求：
一：純化水：（P344）
檢查：
1、酸堿度：取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色。
2、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。
3、硝酸鹽：取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50oC水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100 ml，再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻，即得（每1 ml相當于1μgNO3）]0.3ml，加無(wú)硝酸鹽的水4.7 ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（ 0。000006%）。
4、亞硝酸鹽：取本品10ml，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1ml及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100 ml，搖勻，精密量取1 ml，加水稀釋成100 ml，搖勻，再精密量取1 ml，加水稀釋成50 ml，搖勻，即得（每1 ml相當于1μgNO2）]0.2ml，加無(wú)亞硝酸鹽的水9.8ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000002%）。
5、氨：取本品50ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無(wú)氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1.5ml，加無(wú)氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.00003%）。
6、二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖，放置，1小時(shí)內不得發(fā)生渾濁。
7、易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。
8、不揮發(fā)物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遺留殘渣不得過(guò)1mg。
9、重金屬：取本品40ml，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與硫代乙酰胺試液2 ml，搖勻，放置2分鐘，與標準鉛溶液2.0ml加水38 ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.00005%）。
二：注射用水
檢查：
1、pH值：應為5.0～7.0。
2、氨：取本品50ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無(wú)氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1ml，加無(wú)氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.00002%）。
3、細菌內毒素：每1m中含內毒素量應小于0.25EU。
4、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。
5、硝酸鹽：取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50oC水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍色與標準硝酸鹽溶液[取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100 ml，再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻，即得（每1 ml相當于1μgNO3）]0.3ml，加無(wú)硝酸鹽的水4.7 ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（ 0。000006%）。
6 、亞硝酸鹽：取本品10ml，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1→100）1ml及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1→100）1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液[取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100 ml，搖勻，精密量取1 ml，加水稀釋成100 ml，搖勻，再精密量取1 ml，加水稀釋成50 ml，搖勻，即得（每1 ml相當于1μgNO2）]0.2ml，加無(wú)亞硝酸鹽的水9.8ml，用同一方法處理后的顏色比較，
7、二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖，
放置，1小時(shí)內不得發(fā)生渾濁。
8、易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。
9、不揮發(fā)物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遺留殘渣不得過(guò)1mg。
10、重金屬：取本品40ml，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與硫代乙酰胺試液2 ml，搖勻，放置2分鐘，與標準鉛溶液2.0ml加水38 ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.00005%）。
11、其他：應符合注射劑項下有關(guān)的各項規定（中華人民共和國藥典2000版二部P附錄6）

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